Javlor

Tindakan

Obat antikanker. Dengan mengikat dengan tubulin pada atau dekat tempat pengikatan alkaloid Vinca, vinflunin menghambat polimerisasi dalam mikrotubulus, mengganggu dinamika mikrotubulus, menyebabkan penghambatan progresif pembentukan gelendong mitosis dan, sebagai akibatnya, menghentikan mitosis sel dan kematian sel oleh apoptosis. Secara in vivo, vinflunine memiliki aktivitas antitumor yang kuat pada berbagai model murine kanker pada manusia, baik dalam hal memperpanjang waktu bertahan hidup maupun dalam menghambat pertumbuhan tumor. Farmakokinetik vinflunin adalah linier dalam kisaran dosis (30 mg / m2 sampai 400 mg / m2) yang digunakan pada pasien kanker. Konsentrasi vinflunin dalam darah sebagian besar berkorelasi dengan tingkat keparahan leukopenia, neutropenia, dan kelelahan. Kira-kira 67% darinya terikat pada protein plasma. Volume terminal distribusi tinggi, sekitar 35 l / kg, menunjukkan distribusi ekstensif ke dalam jaringan. Ini dimetabolisme oleh esterase polifungsional menjadi 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - metabolit aktif dan metabolit utama dalam darah, dan oleh CYP3A4 menjadi metabolit tidak aktif lainnya. T0.5 dari vinflunine dalam fase terakhir adalah sekitar 40 jam DVFL terbentuk lebih lambat dan dihilangkan lebih lambat (T0.5 sekitar 120 jam). Vinflunine dan metabolitnya diekskresikan dalam feses (2/3) dan urin (1/3).

Dosis

Secara intravena. Perawatan hanya boleh dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam penggunaan obat anti kanker dan harus dibatasi pada unit yang khusus menangani kemoterapi sitotoksik. Hitung darah lengkap harus dilakukan sebelum memulai setiap siklus pengobatan. Untuk memulai pengobatan (pemberian pertama), ANC awal harus ≥ 1.500 / mm3, jumlah trombosit ≥ 100.000 / mm3. Dosis vinflunine yang dianjurkan adalah 320 mg / m2. setiap 3 minggu Jika status kinerja (PS) WHO / ECOG adalah 1 atau 0 dan pernah terjadi penyinaran panggul sebelumnya, pengobatan harus dimulai dengan dosis 280 mg / m2. Jika tidak ada toksisitas hematologis dalam siklus 1 yang mengakibatkan penundaan atau pengurangan dosis, dosis dapat ditingkatkan menjadi 320 mg / m2 setiap 3 minggu untuk siklus berikutnya. Penundaan dosis pada siklus berikutnya karena toksisitas. Untuk pasien dengan ANC 3 atau trombosit 3 pada hari infus, pengobatan harus ditunda sampai perbaikan (ANC ≥ 1.000 / mm3 dan trombosit ≥ 100.000 / mm3) dan dosis disesuaikan seperlunya; jika tidak ada perbaikan dalam 2 minggu, pengobatan harus dihentikan. Jika toksisitas organ target yang sedang, parah atau mengancam jiwa terjadi pada hari pemberian infus yang dijadwalkan, pengobatan harus ditunda sampai pasien pulih dari tanda-tanda toksisitas sedang atau tidak ada, atau sampai kondisi dasar pasien tercapai dan dosis disesuaikan seperlunya; jika tidak ada perbaikan dalam 2 minggu, pengobatan harus dihentikan. Pengobatan harus dihentikan jika iskemia miokard terjadi pada pasien dengan riwayat infark miokard atau angina. Penyesuaian dosis tergantung pada toksisitas. Jika pasien mengalami: Neutropenia tingkat 4 (ANC 3)> 7 hari atau neutropenia demam (ANC 3 dan demam ≥ 38.5 ° C) atau tingkat 2 mucositis atau sembelit ≥ 5 hari atau ≥ tingkat 3Setiap durasi atau jenis toksisitas Grade ≥ 3 lainnya (kecuali muntah atau mual Tingkat 3), untuk kejadian merugikan yang pertama, dosis vinflunin harus dikurangi menjadi 280 mg / m2. (untuk dosis awal 320 mg / m2) atau sampai 250 mg / m2 (untuk dosis awal 280 mg / m2); untuk acara 2, dosis vinflunine harus dikurangi menjadi 250 mg / m2. (dalam kasus dosis awal 320 mg / m2) atau hentikan pengobatan secara permanen (dalam kasus dosis awal 280 mg / m2); untuk acara 3, pengobatan harus dihentikan secara permanen (dengan dosis awal 320 mg / m2). Penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan waktu protrombin> 70% dari normal (PW) dan setidaknya salah satu dari kriteria berikut: . 200 mg / m2 dosis Dianjurkan sekali setiap 3 minggu pada pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh B) atau pada pasien dengan waktu protrombin ≥ 50% PW dan bilirubin> 3 x ULN dan dengan aminotransferase> ULN dan GGT> ULN. Vinflunine belum pernah dipelajari pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C), atau pada pasien dengan waktu protrombin 5 x ULN, atau dengan transaminase terisolasi> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN hanya jika metastasis hati) atau dengan kadar GGT> 15 x ULN. Penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal. CCr (bersihan kreatinin)> 60 ml / menit - tidak perlu penyesuaian dosis. Gangguan ginjal sedang (40 ml / menit ≤ CCr ≤ 60 ml / menit) - 280 mg / m2 sekali setiap 3 minggu Gangguan ginjal berat (20 ml / menit ≤ CCr ≤ 40 ml / menit) - 250 mg / m2 permukaan tubuh setiap 3 minggu Jika terjadi keracunan, sesuaikan dosis untuk siklus pengobatan selanjutnya seperti yang diuraikan di bawah ini. Penyesuaian dosis pada pasien usia lanjut. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien berusia 2 setiap 3 minggu Untuk pasien ≥ 80 tahun - 250 mg / m2 setiap 3 minggu. Jika terjadi toksisitas, dosis harus disesuaikan dalam siklus pengobatan berikutnya seperti diuraikan di bawah ini. Penyesuaian dosis sesuai toksisitas pada pasien gangguan ginjal atau lansia. Neutropenia tingkat 4 (ANC 3)> 7 hari atau neutropenia demam (ANC 3 dan demam ≥ 38.5 ° C) atau tingkat 2 mucositis atau sembelit ≥ 5 hari atau ≥ Tingkat 3 untuk durasi atau jenis lainnya Toksisitas tingkat ≥ 3 (kecuali muntah atau mual Tingkat 3), untuk kejadian merugikan yang pertama, dosis vinflunin harus dikurangi menjadi 250 mg / m2. (untuk dosis awal 280 mg / m2) atau sampai 225 mg / m2 (untuk dosis awal 250 mg / m2); untuk acara 2, pengobatan harus dihentikan secara permanen (terlepas dari dosis awal vinflunine). Cara memberi. Konsentrat harus diencerkan sebelum pemberian (menggunakan larutan NaCl 0,9% untuk infus atau larutan glukosa 5% untuk infus). Berikan hanya secara intravena selama 20 menit. Jangan diberikan sebagai bolus intravena. Pemberian intratekal bisa berakibat fatal. Obat ini dapat diberikan baik melalui kateter vena perifer maupun dari akses sentral. Ketika dimasukkan ke dalam vena perifer, vinflunine dapat menyebabkan iritasi vena; dalam kasus vena halus atau keras, limfedema, atau tusukan baru-baru ini pada vena yang sama, mungkin lebih menguntungkan untuk memberikan obat dengan menggunakan kateter vena sentral. Untuk mencegah ekstravasasi, pastikan jarum ditempatkan dengan benar di vena sebelum memulai infus. Untuk membersihkan vena, selalu berikan setidaknya volume larutan NaCl 0,9% yang sama untuk infus atau larutan glukosa 5% untuk infus setelah pengenceran obat.

Tindakan pencegahan

Tidak ada indikasi penggunaan vinflunine pada anak-anak. Hitung darah lengkap harus dilakukan sebelum setiap infus vinflunine untuk menentukan ANC, trombosit dan kadar hemoglobin. Dosis yang dianjurkan harus dikurangi pada pasien dengan toksisitas hematologis. Gunakan dengan hati-hati pada pasien yang berisiko aritmia (termasuk gagal jantung kongestif, riwayat perpanjangan interval QT, hipokalemia) dan pada pasien dengan riwayat penyakit jantung (terutama pada pasien dengan riwayat infark miokard, iskemia atau angina). Pasien yang menerima obat tersebut harus diawasi dengan hati-hati untuk perkembangan efek samping jantung. Pemberian vinflunin harus dihentikan jika terjadi iskemia miokard. Karena risiko hiponatremia berat, pemantauan kadar natrium darah secara teratur dianjurkan selama pengobatan dengan vinflunin. Pada pasien dengan gangguan hati, gangguan ginjal sedang sampai berat, dosis harus dikurangi pada pasien usia ≥75 tahun. Perawatan vinflunine harus dihentikan pada pasien dengan gejala sindrom ensefalopati posterior reversibel (PRES) (seperti sakit kepala, kebingungan, kejang, gangguan penglihatan, hipertensi, mual, muntah). Tekanan darah harus dipantau pada pasien yang mengalami gejala PRES. Pencitraan otak direkomendasikan untuk memastikan diagnosis. Tanda klinis dan radiologi biasanya sembuh dengan cepat tanpa gejala sisa setelah pengobatan dihentikan. Karena potensi vinflunin menyebabkan sembelit, pasien harus diberi tahu tentang diet yang tepat, termasuk hidrasi oral, asupan serat, dan penggunaan obat pencahar pada hari ke 1 hingga 5 atau 7 dari siklus pengobatan. Pasien dengan risiko sembelit yang meningkat (misalnya analgesik opioid bersamaan, kanker peritoneal, resistensi perut, sebelum operasi perut besar) harus menerima pencahar osmotik sekali sehari di pagi hari sebelum sarapan pada hari 1 sampai 7. . Dosis vinflunine harus disesuaikan jika terdapat toksisitas gastrointestinal atau mucositis.

Aktivitas yang tidak diinginkan

Sangat umum: neutropenia, leukopenia, anemia, trombositopenia, hiponatremia, penurunan nafsu makan, neuropati sensorik perifer, konstipasi, nyeri perut, muntah, mual, stomatitis, diare, alopecia, mialgia, astenia, kelelahan, reaksi tempat suntikan , demam, penurunan berat badan. Umum: infeksi dengan neutropenia, infeksi (virus, bakterial, jamur), demam neutropenia, hipersensitivitas, dehidrasi, insomnia, sinkop, sakit kepala, pusing, neuralgia, dysgeusia, neuropati, sakit telinga, takikardia, hipertensi, trombosis vena, peradangan vena, hipotensi, sesak, batuk, obstruksi usus, disfagia, perubahan pada bagian bukal mulut, gangguan pencernaan, ruam, urtikaria, gatal, keringat berlebih, kelemahan otot, nyeri pada persendian, punggung, rahang, tungkai, tulang, kerangka, nyeri dada, menggigil, nyeri, bengkak. Jarang: Sepsis neutropenik, nyeri tumor (dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran), sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat (SIADH) (dilaporkan pasca pemasaran), neuropati motorik perifer, gangguan penglihatan, vertigo, tinnitus, iskemia miokard, infark miokard, sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), sakit tenggorokan dan laring, nyeri saat menelan, gangguan lambung, esofagitis, perubahan gingiva, kulit kering, eritema, gagal ginjal, ekstravasasi, peningkatan transaminase, peningkatan berat badan. Jarang: sindrom ensefalopati posterior reversibel (dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran).

Kehamilan dan menyusui

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa vinflunine bersifat teratogenik dan embriotoksik; ada risiko potensial berkembangnya cacat embrio-janin pada manusia. Vinflunine tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali jelas diperlukan. Pria dan wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan selama 3 bulan setelah pemberian vinflunine terakhir. Jika kehamilan terjadi selama pengobatan, pasien harus diberi tahu tentang risikonya pada janin dan dipantau dengan cermat. Konseling genetik harus dipertimbangkan. Konseling genetik juga dianjurkan bagi pasien yang ingin memiliki anak setelah terapi. Menyusui dikontraindikasikan selama pengobatan dengan vinflunine. Karena kemungkinan infertilitas ireversibel terkait dengan pengobatan vinflunine, disarankan untuk menyimpan sampel semen sebelum memulai pengobatan.

Interaksi

Vinflunine tidak memiliki sifat penginduksi CYP1A2, CYP2B6 dan CYP3A4, juga bukan merupakan penghambat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 dan CYP3A4. Tidak ada interaksi farmakokinetik yang diamati dengan cisplatin, karboplatin, capecitabine, gemcitabine dan doxorubicin (meskipun kombinasi dengan doksorubisin membawa risiko toksisitas hematologis yang sangat tinggi). Vinflunine adalah substrat Pgp seperti alkaloid vinca lainnya, tetapi dengan afinitas yang lebih rendah - risiko interaksi yang signifikan secara klinis dalam mekanisme ini seharusnya rendah. Penghambat kuat CYP3A4 (misalnya ritonavir, ketoconazole, itraconazole dan jus grapefruit) dan penginduksi kuat (misalnya rifampisin dan St. John's wort - Hypericum perforatum) dapat meningkatkan atau menurunkan kadar vinflunin dan DVFL dalam darah, masing-masing - kombinasi vinflunin dan obat-obat ini harus dihindari . Paclitaxel dan docetaxel (substrat CYP3) mungkin sedikit memperlambat metabolisme vinflunin. Penggunaan vinflunin dan obat lain secara bersamaan yang memperpanjang interval QT / QTc tidak dianjurkan karena peningkatan risiko aritmia. Penggunaan vinflunine dengan pegylated / liposomal doxorubicin menghasilkan peningkatan konsentrasi yang jelas 15-30% dan penurunan AUC doksorubisin 2 sampai 3 kali lipat, sementara tidak dalam konsentrasi metabolit doxorubicinol (perubahan tersebut mungkin terkait dengan adsorpsi vinflunine pada liposom dan perubahan distribusi dari kedua liposom. komponen darah) - gunakan jenis kombinasi ini dengan hati-hati. Penggunaan analgesik opioid secara bersamaan dengan vinflunin dapat meningkatkan risiko sembelit.

Sediaannya mengandung zat: Vinflunine