Kadcyla

1 vial berisi 100 mg (160 mg) bubuk untuk rekonstitusi 5 ml (8 ml) konsentrat trastuzumab emtansine pada konsentrasi 20 mg / ml untuk infus setelah rekonstitusi.

Tindakan

Obat antikanker. Trastuzumab emtansine adalah konjugat obat-antibodi yang mengandung trastuzumab, antibodi monoklonal anti-HER2 IgG1 yang dimanusiakan, secara kovalen terkait dengan DM1 (turunan maytansine, inhibitor mikrotubulus) melalui tautan tioeter MCC yang stabil (4- cyclohexane-1-carbox) . Emtansine adalah kompleks MCC-DM1. Penggabungan DM1 dengan trastuzumab menyebabkan aksi selektif obat sitotoksik terhadap sel tumor yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan dan dengan demikian meningkatkan konsentrasi DM1 intraseluler langsung di dalam sel tumor. Setelah mengikat HER2, trastuzumab emtansine adalah internalisasi yang dimediasi reseptor diikuti oleh degradasi lisosom, melepaskan katabolit yang mengandung DM1 (terutama lisin-MCC-DM1). Mekanisme kerja trastuzumab emtansine dimediasi oleh aktivitas trastuzumab dan DM1. Emtansin trastuzumab, seperti trastuzumab, berikatan dengan domain IV dari domain ekstraseluler (ECD) reseptor, serta reseptor Fc complement dan melengkapi C1q. Lebih lanjut, ini menghambat aktivitas domain ECD dari reseptor HER2, menghambat pensinyalan jalur phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) dan memediasi sitotoksisitas seluler bergantung antibodi (ADCC) dalam sel kanker payudara manusia yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan. DM1 berikatan dengan tubulin. Dengan menghambat polimerisasi tubulin, baik DM1 dan emtansin trastuzumab menyebabkan sel berhenti di fase G2 / M dari siklus sel, yang pada akhirnya menyebabkan kematian sel oleh apoptosis. Linker MCC mengurangi pelepasan DM1 sistemik dan meningkatkan konsentrasinya di situs target. Trastuzumab emtansine didekonjugasi dan kemudian dikatabolisme oleh proteolisis dalam lisosom sel. DM1 dimetabolisme terutama oleh CYP3A4 dan pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP3A5. T0.5 dari trastuzumab adalah sekitar 4 hari. Tidak ada akumulasi trastuzumab emtansine setelah beberapa infus intravena yang diberikan dengan interval 3 minggu. Usia tidak berpengaruh pada farmakokinetik trastuzumab emtansine.

Dosis

Secara intravena. Persiapan harus diresepkan oleh dokter dan dilakukan di bawah pengawasan profesional perawatan kesehatan yang berpengalaman dalam perawatan pasien kanker. Pasien yang menerima emtansin trastuzumab harus memiliki kanker HER2 positif - skor imunohistokimia (IHC) 3+ atau rasio ≥2 pada hibridisasi in situ (ISH). Tes harus dilakukan dengan menggunakan tes diagnostik in vitro (IVD) dengan tanda CE. Jika tes CE IVD tidak tersedia, tes harus dilakukan dengan tes tervalidasi lainnya. Untuk menghindari kesalahan medis, penting untuk memeriksa label botol untuk memastikan bahwa obat yang disiapkan dan diberikan adalah Kadcyla (trastuzumab emtansine) dan bukan Herceptin (trastuzumab). Dosis yang dianjurkan adalah 3,6 mg / kg berat badan. diberikan sebagai infus intravena setiap 3 minggu (siklus 21 hari). Pasien harus dirawat sampai perkembangan tumor atau pencapaian toksisitas yang tidak dapat diterima. Dosis awal harus diberikan sebagai infus intravena 90 menit. Tempat suntikan harus diawasi secara ketat karena obat dapat menembus subkutan selama pemberian. Jika infus sebelumnya dapat ditoleransi dengan baik, dosis selanjutnya dapat diberikan sebagai infus 30 menit. Pasien harus diobservasi selama infus dan setidaknya 30 menit setelahnya. Kecepatan infus harus diperlambat atau dihentikan jika pasien mengalami gejala yang berhubungan dengan infus. Trastuzumab emtansine harus dihentikan jika terjadi reaksi infus yang mengancam jiwa. Obat untuk reaksi alergi / anafilaksis infus serta peralatan darurat harus tersedia untuk digunakan segera. Jika dosis yang direncanakan terlewat, harus diberikan sesegera mungkin; jangan menunggu sampai siklus berikutnya. Jadwal pemberian dosis harus disesuaikan untuk mempertahankan interval pemberian dosis 3 minggu. Dosis selanjutnya harus diberikan sesuai dengan anjuran dosis. Penatalaksanaan efek samping simptomatik mungkin termasuk penghentian berkala, pengurangan dosis, atau penghentian pengobatan. Jadwal pengurangan dosis (dosis awal 3.6 mg / kg): pengurangan dosis pertama 3 mg / kg; pengurangan dosis kedua 2,4 mg / kg bb; jika pengurangan dosis lebih lanjut diperlukan, pengobatan harus dihentikan. Panduan modifikasi dosis untuk peningkatan AST dan ALT: Grade 2 (> 2.5 hingga ≤5 x ULN) - tidak perlu penyesuaian dosis; tingkat 3 (> 5 hingga ≤20 x ULN) - gunakan persiapan jika AST / ALT menurun ke tingkat ≤ 2 (> 2.5 hingga 20 x ULN) - hentikan pengobatan. Aturan modifikasi dosis untuk hiperbilirubinemia: derajat 2 (> 1,5 hingga ≤3 x ULN) - gunakan sediaan saat kadar bilirubin menurun ke derajat ≤1. (> ULN hingga 1,5 x ULN), tidak perlu penyesuaian dosis; tingkat 3 (> 3 hingga ≤10 x ULN) - gunakan sediaan jika konsentrasi bilirubin turun menjadi ≤ tingkat 1 (> ULN hingga 1,5 x ULN), kemudian kurangi dosis (lihat jadwal pengurangan dosis); Grade 4 (> 10 x ULN) - Akhiri perawatan. Aturan modifikasi dosis untuk trombositopenia: tingkat 3 (konsentrasi trombosit 25.000 hingga 3) - gunakan sediaan saat konsentrasi trombosit ≤1. (misalnya, ≥75.000 / mm3); tidak perlu penyesuaian dosis; Grade 4 (konsentrasi trombosit 3) - gunakan sediaan saat konsentrasi trombosit mencapai ≤1. (misalnya ≥75.000 / mm3) kemudian kurangi dosis (lihat jadwal pengurangan dosis). Prinsip modifikasi dosis pada pasien dengan disfungsi ventrikel: LVEF 45% - lanjutkan terapi; LVEF 40% hingga ≤45% dengan pengurangan fraksi ejeksi secara simultan dengan - jangan gunakan sediaan; Penilaian ulang LVEF dalam 3 minggu, hentikan terapi jika LVEF masih ≥10 poin persentase dari baseline; CHF simptomatik - hentikan pengobatan. Anak-anak dan remaja: Keamanan dan kemanjuran pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan karena kanker payudara diseminata (MBC) tidak diketahui pada populasi ini. Kelompok pasien khusus. Terapi harus dihentikan sementara pada pasien yang mengembangkan neuropati perifer Grade 3 atau 4 sampai mencapai Grade ≤2; ketika memulai kembali pengobatan, pertimbangan dapat diberikan untuk mengurangi dosis seperti yang dijelaskan dalam jadwal pengurangan dosis. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien ≥ 65 tahun; data tidak cukup untuk menentukan keamanan dan kemanjuran terapi pada pasien usia ≥75 tahun. Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang; Kebutuhan potensial untuk penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat tidak dapat ditentukan dan oleh karena itu pasien ini harus dimonitor secara hati-hati. Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang. Trastuzumab emtansine belum pernah diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat; Perhatian harus dilakukan saat merawat pasien dengan gangguan hati karena hepatotoksisitas diketahui yang diamati selama pengobatan. Cara memberi. Sediaan harus dibubarkan dan diencerkan oleh tenaga medis dan diberikan sebagai infus intravena. Itu tidak boleh diberikan sebagai bolus atau injeksi cepat.

Indikasi

Monoterapi pasien dewasa dengan HER2-positif, kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal yang tidak dapat dioperasi, sebelumnya diobati dengan trastuzumab dan taxane, dalam kombinasi atau terpisah. Pasien yang sebelumnya menjalani pengobatan untuk penyakit lokal lanjut atau penyakit umum, atau yang kambuh selama atau dalam waktu 6 bulan setelah menyelesaikan terapi adjuvan.

Kontraindikasi

Hipersensitif thd bahan aktif atau bahan lain dari sediaan.

Tindakan pencegahan

Kasus penyakit paru interstitial (ILD), termasuk pneumonia, telah dilaporkan dalam uji klinis dengan trastuzumab emtansine; beberapa telah dikaitkan dengan gagal napas akut atau berakibat fatal. Dianjurkan untuk menghentikan pengobatan dengan sediaan pada pasien yang didiagnosis dengan ILD atau pneumonia. Pasien dengan dispnea saat istirahat, terkait dengan komplikasi kanker stadium lanjut dan penyakit terkait mungkin berisiko lebih tinggi mengalami komplikasi paru. Selama pengobatan dengan persiapan, hepatotoksisitas dan gangguan parah pada hati dan saluran empedu, termasuk hipertrofi regeneratif nodular (NRH) hati dan kematian akibat cedera hati akibat obat telah diamati; komorbiditas dan / atau obat-obatan yang diketahui memiliki potensi hepatotoksik mungkin juga terpengaruh. Fungsi hati harus dipantau sebelum memulai pengobatan dan sebelum pemberian dosis berikutnya. Pasien dengan peningkatan ALT awal (misalnya terkait dengan metastasis hati) cenderung mengalami gagal hati dan berisiko lebih tinggi mengalami toksisitas hati Tingkat 3-5 atau peningkatan kadar laboratorium hati. Kasus NRH didiagnosis dengan mengambil biopsi hati. Terjadinya NRH harus dipertimbangkan pada semua pasien dengan tanda klinis hipertensi portal dan / atau gambar seperti sirosis yang terlihat pada tomografi komputer hepar tetapi dengan kadar transaminase serum normal dan tidak ada bukti sirosis lain. Jika NRH didiagnosis, pengobatan dengan sediaan harus dihentikan. Ini belum diteliti pada pasien dengan transaminase serum> 2,5 x ULN (batas atas normal) atau dengan bilirubin total> 1,5 x ULN sebelum memulai pengobatan. Jika aktivitas transaminase serum> 3 x ULN dan, pada saat yang sama, konsentrasi bilirubin total> 2 x ULN, pengobatan harus dihentikan. Perhatian harus dilakukan dalam merawat pasien dengan gangguan hati. Ada peningkatan risiko disfungsi ventrikel kiri selama pengobatan. Pada pasien yang diobati dengan trastuzumab emtansine, penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) pada 50 tahun) diamati, dengan nilai awal LVEF rendah (25 kg / m2). Tes fungsi jantung standar (ekokardiogram atau angiografi radioisotop multi-gerbang) harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dan secara berkala (misalnya setiap 3 bulan). LVEF pasien pada awal adalah ≥50% di sebagian besar uji klinis. Pasien dengan gagal jantung kongestif, aritmia parah yang membutuhkan pengobatan, riwayat infark miokard, atau angina tidak stabil dalam 6 bulan sebelum pengacakan, atau dengan dispnea saat istirahat karena penyakit neoplastik lanjut dikeluarkan dari penelitian. Jika terjadi gangguan ventrikel kiri, pemberian dosis berikutnya harus ditunda atau terapi harus dihentikan. Pengaruh terapi emtansin trastuzumab pada pasien yang menghentikan pengobatan trastuzumab karena reaksi infus belum dipelajari; terapi dengan obat ini tidak dianjurkan pada kelompok pasien ini. Terapi harus dihentikan pada pasien yang mengembangkan reaksi terkait infus yang parah sampai gejala hilang. Re-inisiasi terapi harus dipertimbangkan berdasarkan penilaian klinis dari tingkat keparahan reaksi. Perawatan harus dihentikan jika terjadi reaksi infus yang mengancam jiwa. Pengaruh pengobatan trastuzumab emtansine pada pasien yang dihentikan dari trastuzumab karena hipersensitivitas belum diteliti; Penggunaan trastuzumab emtansine pada pasien ini tidak dianjurkan. Pasien harus dipantau untuk hipersensitivitas / reaksi alergi, gejala mungkin sama dengan reaksi terkait infus; reaksi anafilaksis parah telah diamati. Jika hipersensitivitas (dengan peningkatan reaksi selama infus berikutnya) berkembang, pengobatan trastuzumab emtansine harus dihentikan.Karena risiko kejadian perdarahan (termasuk pendarahan SSP, pernapasan, dan gastrointestinal), kehati-hatian harus dilakukan dan pemantauan tambahan dipertimbangkan ketika diberikan bersama dengan antikoagulan atau obat antiplatelet. Dianjurkan agar jumlah trombosit dipantau sebelum pemberian setiap dosis trastuzumab emtansine. Pasien dengan trombositopenia (≤100.000 / mm3) dan pasien yang menerima terapi antikoagulan (misalnya warfarin, heparin, heparin dengan berat molekul rendah) harus dipantau secara ketat selama pengobatan dengan trastuzumab emtansine. Trastuzumab emtansine belum diteliti pada pasien dengan jumlah trombosit ≤100.000 / mm3 sebelum memulai terapi. Dalam kasus memburuknya trombositopenia ke Tingkat 3 atau lebih (3), sediaan tidak boleh digunakan sampai toksisitas menurun ke Tingkat 1 (≥75.000 / mm3). Dalam uji klinis dengan trastuzumab emtansine, telah terjadi neuropati perifer grade 1, terutama sensorik. Pasien dengan neuropati perifer Grade ≥3 dikeluarkan dari partisipasi dalam uji klinis. Pengobatan pasien dengan neuropati perifer grade 3 atau 4 harus dihentikan secara berkala sampai komplikasi berkurang menjadi Grade ≤2. Pasien harus dipantau secara teratur untuk tanda-tanda neurotoksisitas. Untuk meningkatkan ketertelusuran sediaan biologis, nama dagang obat yang diberikan harus ditulis (atau disebutkan) dengan jelas di arsip pasien. Keamanan dan kemanjuran obat pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan karena kanker payudara yang menyebar tidak ditemukan pada populasi ini. Itu tidak boleh diberikan sebagai bolus atau injeksi cepat.

Aktivitas yang tidak diinginkan

Sangat umum: infeksi saluran kemih, trombositopenia, anemia, hipokalemia, insomnia, neuropati perifer, sakit kepala, perdarahan, epistaksis, batuk, dispnea, stomatitis, diare, muntah, mual, sembelit, mulut kering, sakit perut , ruam, nyeri muskuloskeletal, artralgia, mialgia, kelelahan, demam, astenia, menggigil, peningkatan transaminase. Umum: neutropenia, leukopenia, hipersensitivitas, pusing, dysgeusia, gangguan memori, sindrom mata kering, konjungtivitis, gangguan penglihatan, lakrimasi meningkat, disfungsi ventrikel kiri, hipertensi, dispepsia, perdarahan gingiva, pruritus kulit, alopecia, penyakit kuku , eritrodisestesi palmar-plantar, urtikaria, edema perifer, peningkatan kadar alkali fosfatase, reaksi terkait infus (kulit kemerahan, menggigil, demam, dispnea, tekanan darah rendah, mengi, bronkospasme, takikardia). Jarang: pneumonia (ILD), hepatotoksisitas, gagal hati, hiperplasia regeneratif nodular, hipertensi portal, ekstravasasi tempat suntikan (eritema, nyeri tekan, iritasi kulit, nyeri atau bengkak). Selain itu, hiperbilirubinemia telah diamati. Dalam uji klinis, peningkatan transaminase serum (Grade 1-4) terjadi selama pengobatan dengan trastuzumab emtansine dan umumnya bersifat sementara. Peningkatan transaminase paling sering sementara, memuncak pada hari ke-8 setelah pemberian dosis. Setelah itu, toksisitas menurun hingga Tingkat 1 atau hilang sebelum siklus berikutnya. Ada juga efek kumulatif (persentase pasien dengan peningkatan ALT / AST Tingkat 1-2 meningkat dengan siklus berikutnya). Pada pasien dengan transaminase yang meningkat, sebagian besar pasien mengalami penurunan atau pemulihan toksisitas Tingkat 1 dalam 30 hari setelah dosis terakhir trastuzumab emtansine. Disfungsi ventrikel kiri ditemukan pada 2,2% pasien yang berpartisipasi dalam uji klinis. Dalam kebanyakan kasus, penurunan LVEF Tingkat 1 atau 2 tidak menunjukkan gejala. Toksisitas tingkat 3 atau 4 diamati pada 0,4% pasien, biasanya selama siklus awal pengobatan (1-2). Peristiwa perdarahan yang parah (Grade ≥3) dilaporkan pada 2,2% dari semua pasien. Trombositopenia terjadi pada 24,9% pasien dalam uji klinis dan merupakan reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian terapi. Dalam uji klinis, kejadian dan keparahan trombositopenia lebih tinggi pada pasien Asia. Beberapa pasien yang mengalami komplikasi ini juga diobati dengan antikoagulasi. Ada episode perdarahan yang fatal dan komplikasi perdarahan yang parah, termasuk perdarahan SSP. 5,3% dari pasien dinyatakan positif untuk antibodi anti-trastuzumab emtansine.

Kehamilan dan menyusui

Penggunaan trastuzumab emtansine pada wanita hamil tidak dianjurkan. Sebelum hamil, wanita harus diberi tahu tentang kemungkinan membahayakan janin. Namun, pasien yang hamil harus segera menghubungi dokter. Jika wanita hamil dirawat dengan trastuzumab emtansine, pemantauan ketat oleh tim multidisiplin dianjurkan. Trastuzumab dapat menyebabkan kerusakan janin atau kematian jika diberikan kepada wanita hamil. Pada anak-anak dari wanita hamil yang diobati dengan preparat, kasus oligohidramnion, beberapa di antaranya menyebabkan hipoplasia paru yang fatal, telah dilaporkan. DM1, komponen sitotoksik dari trastuzumab emtansine, mungkin bersifat teratogenik dan berpotensi embriotoksik. Wanita harus menghentikan menyusui sebelum memulai pengobatan dengan trastuzumab emtansine. Pasien dapat mulai menyusui 7 bulan setelah menghentikan pengobatan. Wanita dengan potensi melahirkan harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan obat dan selama 7 bulan setelah dosis terakhir trastuzumab emtansine. Metode kontrasepsi yang efektif juga harus digunakan oleh pria atau pasangan wanita mereka.

Komentar

Pasien yang mengalami reaksi terkait infus sebaiknya tidak mengemudi atau menggunakan mesin sampai gejala ini teratasi. Informasi disiapkan atas dasar SPC dari 13.07.2017 SmPC saat ini tersedia di www.roche.pl.

Interaksi

Hasil dari studi metabolisme in vitro pada mikrosom hati manusia menunjukkan bahwa DM1 dimetabolisme terutama oleh enzim CYP3A4 dan pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP3A5. Penggunaan penghambat kuat CYP3A4 secara bersamaan (misalnya ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromisin dan vorikonazol) harus dihindari karena dapat meningkatkan tingkat DM1 dan toksisitas. Formulasi alternatif yang tidak menghambat atau hanya sedikit menghambat CYP3A4 harus dipertimbangkan. Jika penggunaan bersamaan dari inhibitor CYP3A4 yang kuat tidak dapat dihindari, dan jika memungkinkan, pertimbangkan untuk menunda pemberian trastuzumab emtansine sampai inhibitor CYP3A4 dibersihkan dari sirkulasi (sekitar waktu paruh 3 inhibitor). Namun, jika penghambat CYP3A4 yang kuat digunakan secara bersamaan, dan pengobatan dengan trastuzumab emtansine tidak dapat ditunda, pasien harus diawasi secara ketat untuk mengetahui efek samping pada kasus tersebut.

Sediaannya mengandung zat: Trastuzumab emtansine